Die Helden der Handlung sind der Revolverheld Nobody, sein Kumpan „Lokomotive“ Bill und dessen Freundin Lucy. Major Cabot, der Kommandant des örtlichen Forts, ist als Indianerfeind bekannt. Besonders „Lokomotive“, der aber seine eigene Indianerabstammung vor Nobody abstreitet, würde am liebsten mit einer eigenen Miliz den Indianern Gerechtigkeit verschaffen. Eine angesetzte Untersuchung durch Colonel Pembroke findet nicht statt, da dieser vorab ermordet wird. Daraufhin schlüpft „Lokomotive“ in die Rolle des toten Colonels, Lucy gibt sich als dessen Tochter Clementine aus. So wollen sie die vom Major unterschlagenen 300.000 $ Entwicklungshilfe, die für die Indianer gedacht waren, aus dem Fort stehlen. Eingeweiht sind zudem Nobody und ein lokaler Outlaw namens Jelly Roll. Der Plan schlägt scheinbar fehl. Die beiden werden von Jelly Roll verraten und landen in der Arrestzelle. Als Nobody auftaucht, wird er auch inhaftiert. Der Major entdeckt, dass Nobody vollständig mit Goldstaub überzogen ist und verhört ihn. So erfährt er von einer angeblichen Goldmine auf Indianergebiet. Weil der Indianerhäuptling nur mit dem berühmten Colonel Pembroke verhandeln will, zwingt Cabot „Lokomotive“, als Colonel verkleidet für ihn das Land mit der Mine zu kaufen. Die Indianer erhalten als Tauschobjekt fruchtbares Land. Nach dem Geschäft wird deutlich, dass die Goldmine nie existierte und die Indianer nun wertvolles Land vom Major geschenkt bekommen haben. Bei einem vorgetäuschten Überfall gelingt es Lokomotive, mit dem Geld zu entkommen, verfolgt von Lucy und Nobody. Mithilfe von Eisenbahnmitarbeitern täuscht Nobody dem Major vor, dass er und Lokomotive bei einer Bergsprengung umkommen und das Geld verloren ist. Erst am Ende eröffnet Nobody dem immer noch ahnungslosen „Lokomotive“, dass ihr Plan ihnen nicht nur das Geld, sondern auch den Indianern fruchtbares Land gebracht hat. Eingeweiht waren nicht nur die Indianerfreunde Nobody und Jelly Roll, sondern auch die Eisenbahnmitarbeiter und der Indianerhäuptling – der sich als „Lokomotives“ Großvater entpuppt.
Der deutsche Name des Films und die Synchronisation gaukeln vor, dass es sich bei Nobody ist der Größte um eine Fortsetzung des Westernerfolgs Mein Name ist Nobody handelt. Dies ist aber nicht der Fall. In der Originalversion heißt der Charakter Terence Hills folglich auch Joe Thanks. Die Übersetzung des Originaltitels Un genio, due compari, un pollo lautet sinngemäß Ein Genie, zwei Freunde und ein Idiot.
Nach Winnetou, 2. Teil spielte Terence Hill zum zweiten und letzten Mal mit Klaus Kinski zusammen.
Raimund Harmstorf hat hier seinen ersten Auftritt im Spencer/Hill-Universum. Seine weiteren Auftritte waren allerdings alle in Bud-Solo-Projekten.
Sowohl Kinski als auch Harmstorf wurden in dem Film synchronisiert. In allen anderen Auftritten im Spencer/Hill-Universum sind ihre Originalstimmen zu hören.
Der soundtrack wurde erneut von Ennio Morricone komponiert. Das Lied Glory Glory Glory wird gesungen von Catherine Howe.
Obwohl der Film zur Zeit der Indianerkriege im letzten Drittel des 19. Jahrhunderts spielt, sind im Büro von Major Cabot die Fahne der EU und der DDR zu sehen.
Laut Sergio Leone kostete der Film 3,5 Milliarden Lire, umgerechnet ca. 14 Millionen D-Mark. Er wollte mit teuren europäischen Koproduktionen gegen die stärker werdende Konkurrenz aus den USA ankommen. Dennoch blieb der Erfolg hinter seinen erwartungen und Leone kehrte dem Western für immer den Rücken.
Auch Terence Hill legte nach elf Western in acht Jahren nach Nobody ist der Größte eine Pause als Cowboy ein. Erst 1990 kehrte er als Lucky Luke zu dem Genre zurück.
Nach Abschluss der Dreharbeiten wurden einige Rollen des Originalmasters des Films gestohlen, weswegen der Film anhand noch vorhandener Aufnahmen wiederhergestellt werden musste. Dies macht sich in einigen Szenen auch an der Bildqualität bemerkbar.
Mit der Veröffentlichung der komplett restaurierten DVD des Films im August 2005 wurde die deutsche Version um gut 9 Minuten erweitert. Die neuen Szenen wurden dafür sogar nachsynchronisiert. Sowohl Thomas Danneberg als auch Evamaria Miner konnten erneut für die Synchronisation verpflichtet werden. lediglich michael Chevalier musste durch Jörg Hengstler ersetzt werden. |